A 20. század első évtizedének közepén kialakult válságot az úgynevezett koalíciós kormány kísérelte meg kezelni, melyet 1906. április 8-án nevezett ki az uralkodó, melynek élére Wekerle Sándor került. Miniszterelnöki funkciója mellett egyidejűleg a pénzügyi tárcát ismételten megtartotta. Második miniszterelnöksége alatt folytatta adóreformját, valamint 1907-ben megkötötte Ausztriával a gazdasági kiegyezést. E miniszterelnöki időszakára esik a példaértékű, ma Wekerle telepnek nevezett, a közalkalmazottak megfelelő szociális életkörülményeit biztosító városrész felépítése, amelynek részletes kidolgozásában is részt vett. Wekerle 1910. január 17-én mondott le tisztségéről. Hét év múlva, IV. Károly kérésére harmadik alkalommal is az ország élére került. A rövid életű Eszterházy-kabinet bukása után 1917. augusztus 20-án a király az idős Wekerlét nevezte ki miniszterelnökké. Az első világháború dúlásai közepette is egy új, hatékonyabb adórendszer kidolgozásával foglalkozott. Az összeomlás időszakában 1918. október 30-án lemondott, majd a Tanácsköztársaság időszaka alatt a kommunisták túszként tartották fogva. 1921 nyarára betegsége elhatalmasodott, az addig hatalmas termetű férfi testsúlyának felére fogyott, majd 1921. augusztus 26-án Budapesten elhunyt. Ravatala a Magyar Tudományos Akadémia épületében volt, végső nyugalomra pedig a Kerepesi úti temetőben talált.